肌肉衰減綜合癥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）
2018-01-26
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于60歲以上肌肉衰減綜合癥（Sarcopenia）患者特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出、剔除和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》等相關(guān)法規(guī)文件中所規(guī)定的，不要求申請(qǐng)人必須強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn)、特殊臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的研究設(shè)計(jì)，并且能夠有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究并獲得認(rèn)可。
一、試驗(yàn)?zāi)康?/strong>
肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品是為滿足肌肉衰減綜合癥患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)肌肉衰減綜合癥病理生理特點(diǎn)，對(duì)部分營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來源滿足肌肉衰減綜合癥患者的營(yíng)養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?/div>
（一）安全性研究
評(píng)價(jià)產(chǎn)品使用過程中的安全性。重點(diǎn)分析由試驗(yàn)樣品本身可能造成的不良反應(yīng)，以及產(chǎn)品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。
（二）營(yíng)養(yǎng)充足性研究
驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為肌肉衰減綜合癥患者提供合理、有效的營(yíng)養(yǎng)素，維持良好的營(yíng)養(yǎng)代謝狀況或生活質(zhì)量，維持人體所需各種營(yíng)養(yǎng)成分的平衡。重點(diǎn)觀察試驗(yàn)產(chǎn)品對(duì)患者人體測(cè)量指標(biāo)及血液學(xué)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的維持或改善。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
證實(shí)產(chǎn)品能滿足肌肉衰減綜合癥患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的特殊需求，有利于肌肉質(zhì)量、肌肉力量和（或）肌肉功能相關(guān)指標(biāo)的維持或改善。
二、受試者選擇
（一）入選標(biāo)準(zhǔn)
1.年齡大于等于60歲，男女及民族不限；
2.符合亞洲肌肉衰減綜合癥工作組（AWGS）對(duì)肌減癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)需求的患者；
3.可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者；
4.自愿同意并簽署知情同意書者。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形，均排除進(jìn)入試驗(yàn)。
1.不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者；
2.有嚴(yán)重影響試驗(yàn)用品消化吸收疾病的患者；
3.有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，嚴(yán)重神經(jīng)精神疾病、腫瘤患者正在接受放化療及水腫患者等；
4.下肢關(guān)節(jié)患病或功能障礙影響?yīng)毩⑿凶叩幕颊撸?/div>
5.身體內(nèi)植入影響相關(guān)檢查的金屬或電子設(shè)備的患者；
6.正在使用其他可能影響試驗(yàn)效果營(yíng)養(yǎng)制劑的患者；
7.正在使用可能影響試驗(yàn)效果藥物（如激素、抗腫瘤藥物、鎮(zhèn)靜或其他肌肉松弛劑等）的患者；
8.研究者認(rèn)為其他不適合參加本研究的患者；
9.未簽署知情同意書者。
三、退出、剔除和中止標(biāo)準(zhǔn)
（一）退出標(biāo)準(zhǔn)
1.發(fā)生試驗(yàn)前事件或不良事件（AE）；
2.失訪；
3.不愿繼續(xù)參加試驗(yàn)者；
4.研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益；以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；
5.其他需要退出的情形。
（二）剔除標(biāo)準(zhǔn)
1.未按納入標(biāo)準(zhǔn)入組者；
2.嚴(yán)重違背研究方案者。
（三）中止標(biāo)準(zhǔn)
1.試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；
2.試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)研究效果；
3.試驗(yàn)中設(shè)計(jì)好的方案，在實(shí)施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)研究效果；
4.試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無效，不具有臨床價(jià)值；
5.申辦者要求中止（如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等）；
6.其他需要中止的情形。
四、試驗(yàn)樣品要求
（一）試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
（二）對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的普通全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。
五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
（一）試驗(yàn)方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣性檢驗(yàn)。
（二）試驗(yàn)分組
按照隨機(jī)分組原則將試驗(yàn)對(duì)象分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組和對(duì)照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
（三）試驗(yàn)周期
試驗(yàn)時(shí)間不少于12周。
（四）攝入量和攝入途徑
試驗(yàn)組使用擬注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方（簡(jiǎn)稱FSMP-S）；對(duì)照組：使用普通全營(yíng)養(yǎng)配方或已注冊(cè)的肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方（簡(jiǎn)稱FSMP-C）。兩組推薦口服劑量：每日不低于400kcal能量，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下攝入，總能量按照25~35kcal/kg.d給予。
試驗(yàn)組與對(duì)照組從試驗(yàn)開始前至試驗(yàn)結(jié)束，每隔4周進(jìn)行飲食攝入、運(yùn)動(dòng)（參照2010年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)調(diào)查問卷）及藥物使用情況記錄。研究期間，兩組能量及營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量、活動(dòng)水平及用藥情況應(yīng)具有可比性。
六、觀察指標(biāo)
（一）安全性指標(biāo)
1.胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐、便秘等癥狀；
2.基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、心電圖等生化指標(biāo)等；
3.發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。
（二）營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)
試驗(yàn)前后體重、體質(zhì)指數(shù)、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白、上臂圍、大或小腿圍等指標(biāo)，以及其他國(guó)際公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.肌質(zhì)量或功能相關(guān)指標(biāo)（包括但不限于一下任何一項(xiàng)）：
（1）骨骼肌質(zhì)量指標(biāo)：DXA/CT/MRI對(duì)固定點(diǎn)或全身肌肉量或骨骼肌的評(píng)估及ASMI；
（2）骨骼肌力量指標(biāo)：握力；
（3）骨骼肌功能指標(biāo)：步速、SPPB。
2.生活質(zhì)量；
3.依從性。
可采用國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者生活質(zhì)量和依從性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
上述安全性指標(biāo)、營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)及特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)從試驗(yàn)開始至試驗(yàn)結(jié)束，每隔4周監(jiān)測(cè)一次。
七、結(jié)果判斷
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)產(chǎn)品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養(yǎng)配方食品，且營(yíng)養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營(yíng)養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為肌肉衰減綜合癥全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、與產(chǎn)品相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件、生命體征、肝腎功能、血糖血脂、血常規(guī)及尿常規(guī)等指標(biāo)不劣于對(duì)照組。
（二）營(yíng)養(yǎng)充足性判定
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)試驗(yàn)前后體重、體質(zhì)指數(shù)、血漿白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、上臂圍、大或小腿圍水平維持或改善提升程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營(yíng)養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組；當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項(xiàng)改善程度優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)判定營(yíng)養(yǎng)充足性優(yōu)于對(duì)照組。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：
1.骨骼肌質(zhì)量指標(biāo)；
2.骨骼肌力量指標(biāo)；
3.骨骼肌功能指標(biāo)；
4.生活質(zhì)量；
5.依從性。
判定原則如下：當(dāng)上述1、2、3、4、5五個(gè)指標(biāo)均不劣于對(duì)照組，則判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)1、2、3至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析
按照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
九、有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及術(shù)語
（一）亞洲肌肉衰減綜合癥工作組（AWGS）肌減癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（以下三項(xiàng)條件滿足條件1，同時(shí)滿足條件2或條件3中的任意一條）：
條件1：骨骼肌質(zhì)量減少（BIA：男性ASMI＜7.0kg/m²，女性ASMI＜5.7kg/m²，或DXA：男性ASMI＜7.0kg/m²，女性ASMI＜5.4kg/m²）；
條件2：骨骼肌力量下降（手握力：男性＜26kg；女性＜18kg）；
條件3：身體活動(dòng)能力下降（步速＜0.8m/s）。
（二）術(shù)語
1.BMI：體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）=體重（kg）/身高（m）2；
2.ASMI：四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）=四肢骨骼肌質(zhì)量（kg）/身高（m2）；
3.SPPB：簡(jiǎn)易體能狀況量表。