使用原則

　　本指導原則適用于10歲以上糖尿病患者特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。

　　本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統(tǒng)計與管理等，為糖尿病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。

　　本指導原則是糖尿病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫(yī)學用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質量管理規(guī)范（試行）》等相關法規(guī)文件中所規(guī)定的，不要求申請人必須強制執(zhí)行。如果申請人根據所申請注冊糖尿病全營養(yǎng)配方食品的產品配方、營養(yǎng)特點、特殊醫(yī)學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的研究設計，并且能夠有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可。

　　一、試驗目的

　　糖尿病全營養(yǎng)配方食品是為滿足糖尿病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎上，依據糖尿病的病理生理特點，對營養(yǎng)素的特殊需要適當調整，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足糖尿病患者的營養(yǎng)需求。試驗目的主要是：

　　（一）安全性研究

　　主要識別產品使用過程中由產品本身及置營養(yǎng)管等造成的不良反應，以及產品和（或）相關的其他不良事件或嚴重不良事件。

　　（二）營養(yǎng)充足性研究

　　驗證產品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況或生活質量，維持人體所需各種營養(yǎng)成分的平衡。臨床研究重點觀察糖尿病患者體重、血液學營養(yǎng)指標或機體成分的改善。 

　　（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果研究

　　證實產品能滿足糖尿病患者對營養(yǎng)素的特殊需求，有利于血糖控制，和（或）改善胰島素抵抗等代謝紊亂等。

　　二、受試者選擇

　　（一）入選標準

　　糖尿病全營養(yǎng)配方食品對不同類型、不同代謝狀況糖尿病患者的作用可能不同。應根據臨床研究目選擇合適的受試人群。為更好明確試驗用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標準為：

　　（1）年齡10歲以上，男女及民族不限；（2）符合現行世界衛(wèi)生組織WHO診斷標準，具有醫(yī)學營養(yǎng)需求的糖尿病患者；（3）可耐受腸內營養(yǎng)者；（4）簽署知情同意書。

　　（二）排除標準

　　符合下列任何情形，均排除進入試驗。（1）不能耐受腸內營養(yǎng)的患者；（2）有嚴重影響試驗用樣品消化吸收疾病的患者；（3）有嚴重心、肝、腎功能障礙、神智障礙、惡液質等疾病的患者；（4）正在使用其它可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑的患者；（5）研究者認為其它不適于參加本研究的患者；（6）未簽署知情同意書。

　　三、退出和中止標準

　　（一）退出標準

　　（1）出現試驗前事件或不良事件（AE）的患者；（2）嚴重違背研究方案的患者；（3）失訪的患者；（4）撤回知情同意書的患者；（5）研究終止；（6）研究者認為受試者未能從研究中獲益，以及繼續(xù)參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險；（7）其他需要退出的情形。

　　（二）中止標準

　　（1）試驗過程中出現嚴重不良事件；（2）試驗中發(fā)現試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應；（3）試驗方案在實施中發(fā)生重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評價研究效果；（4）試驗中研究者發(fā)現效果太差，甚至無效，不具有臨床價值；（5）申辦者要求中止（如經費原因、管理原因等）；（6）其他需要中止的情形。

　　四、試驗樣品要求

　　（一）試驗用樣品：擬申請注冊的糖尿病全營養(yǎng)配方食品。

　　（二）對照樣品：已獲批準注冊的糖尿病全營養(yǎng)配方食品，或已獲批準注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應類別腸內營養(yǎng)制劑。

　　五、試驗方案設計

　　（一）試驗方法

　　應當采用隨機對照試驗，并采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣性檢驗。

　　（二）試驗分組

　　按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據臨床研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學方法進行估算。

　　（三）試驗周期

　　以改善血糖指標作為首要終點時，可全量應用試驗樣品，試驗周期不少于7天；以改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂指標為首要終點時，可部分量應用試驗樣品，試驗周期不少于4周。

　　（四）給食量和給食途徑

　　1.改善血糖指標：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)（醫(yī)）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內營養(yǎng)輸注泵泵入。每日總能量100%由試驗樣品提供。

　　2.改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)（醫(yī)）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應在8~10kcal/kg.d或以上；剩余能量應在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導下，依據國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導》推薦原則，設定營養(yǎng)素攝入標準。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。

　　研究期間，試驗組和對照組用藥應具有可比性。

　　六、觀察指標

　　（一）安全性指標

　　（1）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導管相關并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數。（3）發(fā)生其他與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件的次數。（4）監(jiān)測基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎、血脂等生化指標。

　　（二）營養(yǎng)充足性指標

　　試驗前后體重、體質指數、體成分、血清內臟蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營養(yǎng)學評價指標。

　　（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果指標

　　1.血糖相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）使用試驗樣品后2或3小時內血糖曲線下面積；（2）使用試驗樣品過程中，任選2～4小時血糖曲線下面積；（3）血糖波動；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c ）；（9）低血糖事件發(fā)生。

檢測方法：多點多次血糖監(jiān)測或24h動態(tài)血糖檢測或等量碳水化合物攝入后負荷實驗；血清學檢測。

　　2.血糖相關指標或胰島素抵抗等代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）糖化白蛋白；（2）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（4）低血糖事件發(fā)生；（5）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（6）胰島素抵抗相關指標，包含HOMA指數、血脂等。

　　檢測方法：血清學檢測或人體測量。

　　另外，患者生活質量和依從性的評價可以采用其他國際公認的標準。

　　七、結果判定

　　如與全營養(yǎng)配方食品對照，當試驗用產品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學用途臨床效果至少有一項指標優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此產品可作為糖尿病全營養(yǎng)配方食品。

　　如與已經批準注冊的糖尿病全營養(yǎng)配方食品或腸內營養(yǎng)制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為糖尿病全營養(yǎng)配方食品。

　　（一）安全性判定

　　滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應、感染性并發(fā)癥、導管相關并發(fā)癥、與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件以及監(jiān)測生命體征等不劣于對照組。

　　（二）營養(yǎng)充足性判定

　　試驗組和對照組相比，當體重或體成分維持或改善，試驗前后內臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。

　　（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果判定

　　特殊醫(yī)學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：（1）血糖相關指標；（2）代謝相關指標；（3）生活質量；（4）依從性。

　　判定原則如下：當上述（1）（2）（3）（4）四個指標均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；當（1）（2）至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優(yōu)于對照組。

　　八、數據管理與統(tǒng)計分析

　　參照《特殊醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質量管理規(guī)范（試行）》有關內容執(zhí)行。