糖尿病全營養配方臨床試驗指導原則（征求意見稿）
2017-12-14
使用原則
本指導原則適用于10歲以上糖尿病患者特定全營養配方食品臨床試驗。
本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、數據統計與管理等，為糖尿病全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。
本指導原則是糖尿病全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》等相關法規文件中所規定的，不要求申請人必須強制執行。如果申請人根據所申請注冊糖尿病全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學臨床效果和前期研究基礎，提出超出本指導原則的研究設計，并且能夠有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可。
一、試驗目的
糖尿病全營養配方食品是為滿足糖尿病患者對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據糖尿病的病理生理特點，對營養素的特殊需要適當調整，可以作為單一營養來源滿足糖尿病患者的營養需求。試驗目的主要是：
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主要識別產品使用過程中由產品本身及置營養管等造成的不良反應，以及產品和（或）相關的其他不良事件或嚴重不良事件。
（二）營養充足性研究
驗證產品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養素，維持良好的代謝狀況或生活質量，維持人體所需各種營養成分的平衡。臨床研究重點觀察糖尿病患者體重、血液學營養指標或機體成分的改善。
（三）特殊醫學用途臨床效果研究
證實產品能滿足糖尿病患者對營養素的特殊需求，有利于血糖控制，和（或）改善胰島素抵抗等代謝紊亂等。
二、受試者選擇
?。ㄒ唬┤脒x標準
糖尿病全營養配方食品對不同類型、不同代謝狀況糖尿病患者的作用可能不同。應根據臨床研究目選擇合適的受試人群。為更好明確試驗用樣品的營養作用和特殊醫學用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標準為：
（1）年齡10歲以上，男女及民族不限；（2）符合現行世界衛生組織WHO診斷標準，具有醫學營養需求的糖尿病患者；（3）可耐受腸內營養者；（4）簽署知情同意書。
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符合下列任何情形，均排除進入試驗。（1）不能耐受腸內營養的患者；（2）有嚴重影響試驗用樣品消化吸收疾病的患者；（3）有嚴重心、肝、腎功能障礙、神智障礙、惡液質等疾病的患者；（4）正在使用其它可能影響試驗效果的營養制劑的患者；（5）研究者認為其它不適于參加本研究的患者；（6）未簽署知情同意書。
三、退出和中止標準
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（1）出現試驗前事件或不良事件（AE）的患者；（2）嚴重違背研究方案的患者；（3）失訪的患者；（4）撤回知情同意書的患者；（5）研究終止；（6）研究者認為受試者未能從研究中獲益，以及繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險；（7）其他需要退出的情形。
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（1）試驗過程中出現嚴重不良事件；（2）試驗中發現試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應；（3）試驗方案在實施中發生重大偏差，再繼續下去，難以評價研究效果；（4）試驗中研究者發現效果太差，甚至無效，不具有臨床價值；（5）申辦者要求中止（如經費原因、管理原因等）；（6）其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
（一）試驗用樣品：擬申請注冊的糖尿病全營養配方食品。
?。ǘφ諛悠罚阂勋@批準注冊的糖尿病全營養配方食品，或已獲批準注冊的全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑。
五、試驗方案設計
（一）試驗方法
應當采用隨機對照試驗，并采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據。依據對照樣品的選擇，采用優效或非劣性檢驗。
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按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例數原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數應根據臨床研究的主要研究終點選擇合適的統計學方法進行估算。
（三）試驗周期
以改善血糖指標作為首要終點時，可全量應用試驗樣品，試驗周期不少于7天；以改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂指標為首要終點時，可部分量應用試驗樣品，試驗周期不少于4周。
?。ㄋ模┙o食量和給食途徑
1.改善血糖指標：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營養（醫）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內營養輸注泵泵入。每日總能量100%由試驗樣品提供。
2.改善血糖指標或改善胰島素抵抗等代謝紊亂：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應適當調整能量系數；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應在醫生或臨床營養（醫）師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應在8~10kcal/kg.d或以上；剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下，依據國家衛生計生委發布的《成人糖尿病患者膳食指導》推薦原則，設定營養素攝入標準。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
研究期間，試驗組和對照組用藥應具有可比性。
六、觀察指標
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（1）胃腸道發生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數。（2）發生感染性并發癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導管相關并發癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養管堵塞等）的次數。（3）發生其他與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件的次數。（4）監測基本生命體征、血常規、尿常規、肝、腎、血脂等生化指標。
（二）營養充足性指標
試驗前后體重、體質指數、體成分、血清內臟蛋白、血紅蛋白等指標，以及其他國際公認的營養學評價指標。
?。ㄈ┨厥忉t學用途臨床效果指標
1.血糖相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）使用試驗樣品后2或3小時內血糖曲線下面積；（2）使用試驗樣品過程中，任選2～4小時血糖曲線下面積；（3）血糖波動；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c ）；（9）低血糖事件發生。
檢測方法：多點多次血糖監測或24h動態血糖檢測或等量碳水化合物攝入后負荷實驗；血清學檢測。
2.血糖相關指標或胰島素抵抗等代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項，（1）糖化白蛋白；（2）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（4）低血糖事件發生；（5）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（6）胰島素抵抗相關指標，包含HOMA指數、血脂等。
檢測方法：血清學檢測或人體測量。
另外，患者生活質量和依從性的評價可以采用其他國際公認的標準。
七、結果判定
如與全營養配方食品對照，當試驗用產品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于全營養配方食品，且營養充足性或特殊醫學用途臨床效果至少有一項指標優于全營養配方食品時，考慮此產品可作為糖尿病全營養配方食品。
如與已經批準注冊的糖尿病全營養配方食品或腸內營養制劑對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產品可作為糖尿病全營養配方食品。
（一）安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應、感染性并發癥、導管相關并發癥、與產品相關/可能相關的不良事件或嚴重不良事件以及監測生命體征等不劣于對照組。
?。ǘI養充足性判定
試驗組和對照組相比，當體重或體成分維持或改善，試驗前后內臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優于對照組而其他指標不劣于對照組時判定營養充足性優于對照組。
（三）特殊醫學用途臨床效果判定
特殊醫學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：（1）血糖相關指標；（2）代謝相關指標；（3）生活質量；（4）依從性。
判定原則如下：當上述（1）（2）（3）（4）四個指標均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組；當（1）（2）至少有一項優于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優于對照組。
八、數據管理與統計分析
參照《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》有關內容執行。