特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品穩(wěn)定性研究要求（試行）

　　一、基本原則

　　特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品穩(wěn)定性研究是質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其目的是通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得產(chǎn)品質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為產(chǎn)品配方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、配制使用、包裝規(guī)格和包裝材料選擇、產(chǎn)品貯存條件和保質(zhì)期的確定等提供支持性信息。

　　二、適用范圍

　　本研究要求適用于在中華人民共和國境內(nèi)申請注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品穩(wěn)定性研究工作。

　　三、研究要求

　　穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合食品原料、食品添加劑的理化性質(zhì)、產(chǎn)品形態(tài)、產(chǎn)品配方及工藝條件合理設(shè)置。

　　產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，依據(jù)產(chǎn)品特性、包裝和使用情況，選擇性的設(shè)計(jì)其他類型試驗(yàn)，如開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)等。穩(wěn)定性試驗(yàn)報告與穩(wěn)定性研究材料在產(chǎn)品注冊申請時一并提交。每一種包裝規(guī)格產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

　　（一）試驗(yàn)用樣品

穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)在滿足《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范》要求及商業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)，產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量要求應(yīng)與注冊申請材料一致，包裝材料和產(chǎn)品包裝規(guī)格應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。

影響因素試驗(yàn)、開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)等采用一批樣品進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)分別采用三批樣品進(jìn)行。

　　（二）考察時間點(diǎn)和考察時間

穩(wěn)定性研究目的是考察產(chǎn)品質(zhì)量在確定的溫度、濕度等條件下隨時間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點(diǎn)考察產(chǎn)品的質(zhì)量變化。考察時間點(diǎn)應(yīng)基于對產(chǎn)品性質(zhì)的認(rèn)識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。加速試驗(yàn)考察時間為產(chǎn)品保質(zhì)期的四分之一，且不得少于3個月。長期試驗(yàn)總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的保質(zhì)期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點(diǎn)和產(chǎn)品形態(tài)特點(diǎn)。對某些環(huán)境因素敏感的產(chǎn)品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點(diǎn)。

　　（三）考察項(xiàng)目、檢測頻率及檢驗(yàn)方法

　　1.考察項(xiàng)目：穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)包括微生物學(xué)等方面。根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制要求，選取能靈敏反映產(chǎn)品穩(wěn)定性的考察項(xiàng)目，如產(chǎn)品質(zhì)量要求中規(guī)定的全部考察項(xiàng)目或在產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)易于變化、可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的項(xiàng)目；以及依據(jù)產(chǎn)品形態(tài)、使用方式及貯存過程中存在的主要風(fēng)險等增加的考察項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

　　2.檢測頻率：敏感性的考察項(xiàng)目應(yīng)在每個規(guī)定的考察時間點(diǎn)進(jìn)行檢測，其他考察項(xiàng)目的檢測頻率依據(jù)被考察項(xiàng)目的穩(wěn)定性確定，但需提供具體的檢測頻率及檢測頻率確定的試驗(yàn)依據(jù)或文獻(xiàn)依據(jù)。

0月和試驗(yàn)結(jié)束時應(yīng)對產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求中規(guī)定的全部項(xiàng)目進(jìn)行檢測。

　　3.檢驗(yàn)方法：穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目原則上應(yīng)當(dāng)采用《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品通則》（GB 29922）、《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品通則》（GB 25596）規(guī)定的檢驗(yàn)方法。國家標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了檢驗(yàn)方法而未采用的，或者國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定檢驗(yàn)方法而由申請人自行提供檢驗(yàn)方法的，應(yīng)當(dāng)提供檢驗(yàn)方法來源和（或）方法學(xué)驗(yàn)證資料。檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)具有專屬性并符合準(zhǔn)確度和精密度等相關(guān)要求。

　　四、試驗(yàn)方法

　　（一）加速試驗(yàn)

　　加速試驗(yàn)是在高于長期貯存溫度和濕度條件下，考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性，為配方和工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯存條件產(chǎn)品是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并初步預(yù)測產(chǎn)品在規(guī)定的貯存條件下的長期穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)條件由申請人根據(jù)產(chǎn)品特性、包裝材料等因素確定。

　　如考察時間為6個月的加速試驗(yàn)，應(yīng)對放置0、1、2、3、6月的樣品進(jìn)行考察，0月數(shù)據(jù)可以使用同批次樣品的質(zhì)量分析結(jié)果。

　　固態(tài)樣品試驗(yàn)條件一般可選擇溫度37℃±2℃、濕度RH 75％±5％。如在6個月內(nèi)樣品經(jīng)檢測不符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，應(yīng)當(dāng)選擇溫度30℃±2℃、濕度RH65％±5％的試驗(yàn)條件同法進(jìn)行6個月試驗(yàn)。

　　液態(tài)樣品試驗(yàn)條件一般可選擇溫度30℃±2℃、濕度RH60％±5％，其他要求與上述相同。

　　在冰箱(4-8℃)內(nèi)貯存使用的樣品，試驗(yàn)條件一般可選擇溫度25℃±2℃、濕度RH60％±10％，其他要求與上述相同。

　　加速試驗(yàn)條件、考察時間等與上述規(guī)定不完全一致的，應(yīng)當(dāng)提供加速試驗(yàn)條件設(shè)置依據(jù)，考察時間確定依據(jù)及相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和科學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)。

　　（二）長期試驗(yàn)

　　長期試驗(yàn)是在擬定貯存條件下考察產(chǎn)品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，為確認(rèn)貯存條件及保質(zhì)期等提供依據(jù)。長期試驗(yàn)條件由申請人根據(jù)產(chǎn)品特性、包裝材料等因素確定。

　　長期試驗(yàn)考察時間應(yīng)與產(chǎn)品保質(zhì)期一致，取樣時間點(diǎn)為第一年每3個月末一次，第二年每6個月末一次，第3年每年一次。如保質(zhì)期為24個月的產(chǎn)品，則應(yīng)對0、3、6、9、12、18、24月樣品進(jìn)行檢測。0月數(shù)據(jù)可以使用同批次樣品質(zhì)量分析結(jié)果。試驗(yàn)條件一般應(yīng)選擇溫度25℃±2℃、濕度RH60％±10％；對溫度敏感樣品試驗(yàn)條件一般應(yīng)選擇溫度6℃±2℃、濕度RH60％±10％。

　　長期穩(wěn)定性試驗(yàn)與加速試驗(yàn)應(yīng)同時開始，申請人可在加速試驗(yàn)結(jié)束后提出注冊申請，并承諾按規(guī)定繼續(xù)完成長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

　　長期試驗(yàn)條件、考察時間等與上述規(guī)定不完全一致的，應(yīng)當(dāng)提供長期試驗(yàn)條件設(shè)置依據(jù)、考察時間確定依據(jù)及相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和科學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)。

　　（三）產(chǎn)品使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)

　　目的是考察產(chǎn)品在貯存和使用過程中可能產(chǎn)生的變化情況，為產(chǎn)品配制使用、貯存條件和配制后使用期限等參數(shù)的確定提供依據(jù)。可進(jìn)行開啟包裝后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)（包括室溫貯存穩(wěn)定性和冰箱冷藏穩(wěn)定性等）、模擬管飼試驗(yàn)、產(chǎn)品運(yùn)輸試驗(yàn)、奶嘴試驗(yàn)（嬰兒產(chǎn)品）等。提供產(chǎn)品貯存條件、試驗(yàn)方法、取樣點(diǎn)、考察項(xiàng)目、考察結(jié)果及評價方法等材料。

　　（四）影響因素試驗(yàn)

　　試驗(yàn)條件由申請人根據(jù)產(chǎn)品特性、包裝材料、貯存條件及不同的氣候條件等因素綜合確定。

　　1.高溫試驗(yàn)：樣品置密封潔凈容器中，一般可在溫度60℃條件下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)項(xiàng)目。如樣品發(fā)生顯著變化，則在溫度40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。

　　2.高濕試驗(yàn)：樣品置恒濕密閉容器中，一般可在溫度25℃、濕度RH90％±5％條件下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)項(xiàng)目，應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在溫度25℃、濕度RH75%±5％條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

　　3.光照試驗(yàn)：樣品置光照箱或其他適宜的光照容器內(nèi)，一般可在照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)項(xiàng)目。

　　試驗(yàn)條件、考察時間等與上述規(guī)定不完全一致的，應(yīng)當(dāng)提供試驗(yàn)條件設(shè)置依據(jù)、考察時間確定依據(jù)及相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和科學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)。

　　（五）穩(wěn)定性承諾

　　1.當(dāng)申請注冊的3個批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的保質(zhì)期,則無需進(jìn)行穩(wěn)定性承諾；如果提交的材料包含了至少3個批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但長期試驗(yàn)尚未至保質(zhì)期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的保質(zhì)期。

　　2.產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性研究。在產(chǎn)品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，對包裝、貯存條件和保質(zhì)期進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)，與原注冊申請材料相關(guān)內(nèi)容不相符的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行變更。

　　五、結(jié)果評價

　　對產(chǎn)品穩(wěn)定性研究信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析，結(jié)合特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品在生產(chǎn)、流通過程中可能遇到的情況，確定產(chǎn)品的貯存條件、包裝材料/容器和保質(zhì)期等。

　　六、材料要求

　　產(chǎn)品注冊申請時，申請人應(yīng)當(dāng)提交以下與穩(wěn)定性研究有關(guān)的材料：

　　（一）試驗(yàn)樣品的名稱、規(guī)格、批次和批產(chǎn)量、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時間。

　　（二）不同種類穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度等。

　　（三）包裝材料名稱和質(zhì)量要求。

　　（四）穩(wěn)定性研究考察項(xiàng)目、分析方法和限度。

　　（五）以表格的形式提交研究獲得的全部分析數(shù)據(jù)，并附相應(yīng)的圖譜。

　　（六）各考察點(diǎn)檢測結(jié)果，應(yīng)以具體數(shù)值表示，其中營養(yǎng)成分檢測結(jié)果應(yīng)標(biāo)示其與首次檢測結(jié)果的百分比。計(jì)量單位符合我國法定計(jì)量單位的規(guī)定，不宜采用“符合要求”等表述。在某個考察點(diǎn)進(jìn)行多次檢測的，應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。

　　（七）產(chǎn)品在貯存期內(nèi)存在的主要風(fēng)險、產(chǎn)生風(fēng)險的主要原因和表現(xiàn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)種類選擇依據(jù)，不同種類穩(wěn)定性試驗(yàn)條件設(shè)置、考察項(xiàng)目和考察頻率確定依據(jù)，穩(wěn)定性考察結(jié)果與產(chǎn)品貯存條件、保質(zhì)期、包裝材料及產(chǎn)品食用方法確定之間的關(guān)系，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出試驗(yàn)結(jié)論。