CFDA審評專家詳解新法規下保健食品生產工藝研究

　　此文為參加中國老年學學會老年營養與食品專業委員會2016年9月23-25日在北京舉辦的“保健食品生產工藝、質量控制暨研發創新研修班”整理，在此對組委會的組織及專家的講解表示感謝!

　　專家簡介：張煒煜

　　長春中醫藥大學教授/博士生導師、國家食藥總局保健食品資深審評專家

　　新法規下保健食品的生產工藝研究

　　一、生產工藝設計

　　1.1、生產工藝設計的原則

　　(1)必須符合《保健食品良好生產規范》(GB17405-1998)要求;

　　(2)保證功效成分的穩定性;

　　(3)生產工藝步驟及參數符合產品劑型的工藝流程;

　　2.1、 生產工藝驗證報告、自檢報告

　　張教授詳細講解了驗證報告、自檢報告應注意的問題，預測今后的生產工藝驗證不會是一個中試數據表格就可以解決的了，一定會有修正的工藝，數據，不會像以前一句中試驗證符合研發出的工藝就可以，這是不合理的。自檢報告必須要按企標出具三批全項檢測報告。

　　(4)生產過程盡量減少功效成分的破壞和損失，不能產生有害的物質;

　　(5)獲得的生產工藝對規模化生產具有指導意義。

　　3.1、生產工藝設計的要求

　　張教授參考《保健食品注冊技術審評細則》(征求意見稿)的相關內容，設計了一套自己認為注冊申報資料中該整理放入的內容，供大家參考。

　　(1)應有研發人、研發時間、研制過程、中試規模以上的驗證數據，以及根據研發結果綜合確定的產品技術要求等;

　　(2)生產工藝相關研究材料應完整、規范，溯源性資料齊全;生產工藝研究過程和結果應真實完整，充分支持產品生產工藝的科學合理性，具有明確的工藝必要性和可行性;能保證功效成分的穩定性;

　　(3)研制過程應包括劑型、輔料種類及用量、工藝參數確定的研究資料;

　　A.劑型選擇的必要性和合理性等進行綜合分析論證(科學論述及試驗研究);

　　B.原輔料及直接接觸產品的包裝材料不發生化學變化、不影響產品的檢測，并出具輔料篩選試驗報告;

　　C.出具主要生產工藝和關鍵工藝參數優選研究報告(提取精制、制劑成型、滅菌方法、直接接觸產品的包裝材料選擇等方面的工藝研究試驗數據)。

　　(4)中試工藝驗證車間符合《保健食品良好生產規范》的證明文件、研究時間、委托合同等相關材料;

　　A.中試規模以上的驗證數據必須是真正做試驗，保證數據真實;

　　B.詳細說明實驗室驗證、中試生產工藝驗證、中試生產工藝流程及工藝修正的研究過程和研究結果。產品生產工藝的真實性、可行性、合理性應通過試制現場核查進一步確證。

　　C.確定的產品技術要求等應符合國家的國食藥監許[2010]423號文件、16740-2014等規定執行;規范并簡化工藝。

　　4.1、生產工藝簡圖和說明

　　張教授強調以下內容：

　　(1)工藝簡圖不能有斜線，工藝步驟與工藝參數分列書寫，液體制劑內包裝需有潔凈方法;

　　(2)工藝說明要與簡圖一致，詳細書寫，后附三批中試產品的檢驗報告。

　　5.1、工藝參數、輔料種類用量確定依據

　　張教授以片劑為代表范例，進行了分析，提示：幾乎每一種輔料、每一個參數都是通過試驗考察來的，以前那種直接一個表格所有因素都考察出來的情況是不合理的。

　　二、劑型選擇

　　張教授強調劑型選擇應更接近傳統使用的方法，不能只滿足實驗室生產，而忽視大工業生產。劑量大選丸劑，劑量小選片劑，溶解性好選口服液。保健功能、制備工藝和劑型選擇三者的邏輯關系應為：在保證功能的基礎上，研究確定制備工藝，最后再進行劑型選擇。如使用提取物制備軟膠囊不合理。

　　三、技術環節及要求

　　張教授提出設計工藝環節應注意到的點：

　　1、應根據產品配方的申報功能，針對每味中藥在方劑中君、臣、佐、使地位不同，分析功效成分與功能的關系，選擇合適的多指標成分作為評價指標，篩選出合理的工藝條件。如山楂在復方中既可水提有機酸類以助消化，也可醇提黃酮類以輔助降血脂。

　　2、以“唯成分論”的思路來設計工藝路線有問題。比如根據藥材中指標成分的極性、溶解性等理化性質設計工藝路線，將處方中的藥材依據成分的性質設計成一部分醇提，另一部分水提。

　　3、以體現保健功能為原則，符合保健食品“更安全”的要求。

　　4、工藝研究是用適宜溶劑和方法從飲片中富集功效成分(標志性成分)、除去雜質的過程。比如1%糊化淀粉溶液能使增加蘆丁的溶解度為純化水的3.8倍，槲皮素則可達6.5倍，這提示含有淀粉較多的藥材水煎的意義。

　　5、批生產記錄直接影響后期現場考核結果的準確性，要注意以下幾點：

　　(1)輔料、包材的批號;

　　(2)混合時間記錄20分鐘，必須寫明從什么時間開始到什么時間結束;

　　(3)中間產品的控制指標，如果記錄中沒有，那么成品的質量可能出現問題;

　　(4)壓片的生產記錄應包括轉速、壓力調節、沖模規格的選用、定時檢驗片重;

　　(5)包裝的剩余量等等。

　　4、生產工藝常見問題分析

　　最后張教授舉例分析了生產工藝中一些典型的問題。

　　1.1、粉碎

　　沒有研究資料，足夠投料，滅菌方法，粉碎的粒度與混合物料相差較遠。

　　2.1、提取物應用大孔吸附樹脂

　　應按國食藥監注[2005]202號文件中“應用大孔吸附樹脂分離純化工藝生產的保健食品申報與審評規定(試行)”的提供相關資料。

　　中保辦新發布以銀杏葉提取物為原料的保健食品申報要求

　　3.1、提取物工藝研究問題

　　(1)醇提水沉工藝中以粗多糖含量為考察指標;

　　(2)采用70%乙醇提取能達到30%得率;

　　(3)購買的提取物缺少工藝簡圖、生產工藝說明、得率、加工助劑的標準號;

　　(4)購買的幾種提取物得率一致。

　　4.1、原輔料常出現的問題

　　(1)一種營養補充劑或一種或幾種原料的保健食品，其中輔料的種類達10種以上，原料的含量低等等;

　　(2)原料是企業標準的，均需提供生產工藝及工藝說明;

　　(3)配方原料直接粉碎的投料，未加任何輔料成型。