CFDA審評專家詳解新法規(guī)下保健食品生產(chǎn)工藝研究

　　此文為參加中國老年學(xué)學(xué)會老年營養(yǎng)與食品專業(yè)委員會2016年9月23-25日在北京舉辦的“保健食品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制暨研發(fā)創(chuàng)新研修班”整理，在此對組委會的組織及專家的講解表示感謝!

　　專家簡介：張煒煜

　　長春中醫(yī)藥大學(xué)教授/博士生導(dǎo)師、國家食藥總局保健食品資深審評專家

　　新法規(guī)下保健食品的生產(chǎn)工藝研究

　　一、生產(chǎn)工藝設(shè)計

　　1.1、生產(chǎn)工藝設(shè)計的原則

　　(1)必須符合《保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范》(GB17405-1998)要求;

　　(2)保證功效成分的穩(wěn)定性;

　　(3)生產(chǎn)工藝步驟及參數(shù)符合產(chǎn)品劑型的工藝流程;

　　2.1、 生產(chǎn)工藝驗證報告、自檢報告

　　張教授詳細(xì)講解了驗證報告、自檢報告應(yīng)注意的問題，預(yù)測今后的生產(chǎn)工藝驗證不會是一個中試數(shù)據(jù)表格就可以解決的了，一定會有修正的工藝，數(shù)據(jù)，不會像以前一句中試驗證符合研發(fā)出的工藝就可以，這是不合理的。自檢報告必須要按企標(biāo)出具三批全項檢測報告。

　　(4)生產(chǎn)過程盡量減少功效成分的破壞和損失，不能產(chǎn)生有害的物質(zhì);

　　(5)獲得的生產(chǎn)工藝對規(guī)模化生產(chǎn)具有指導(dǎo)意義。

　　3.1、生產(chǎn)工藝設(shè)計的要求

　　張教授參考《保健食品注冊技術(shù)審評細(xì)則》(征求意見稿)的相關(guān)內(nèi)容，設(shè)計了一套自己認(rèn)為注冊申報資料中該整理放入的內(nèi)容，供大家參考。

　　(1)應(yīng)有研發(fā)人、研發(fā)時間、研制過程、中試規(guī)模以上的驗證數(shù)據(jù)，以及根據(jù)研發(fā)結(jié)果綜合確定的產(chǎn)品技術(shù)要求等;

　　(2)生產(chǎn)工藝相關(guān)研究材料應(yīng)完整、規(guī)范，溯源性資料齊全;生產(chǎn)工藝研究過程和結(jié)果應(yīng)真實完整，充分支持產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的科學(xué)合理性，具有明確的工藝必要性和可行性;能保證功效成分的穩(wěn)定性;

　　(3)研制過程應(yīng)包括劑型、輔料種類及用量、工藝參數(shù)確定的研究資料;

　　A.劑型選擇的必要性和合理性等進(jìn)行綜合分析論證(科學(xué)論述及試驗研究);

　　B.原輔料及直接接觸產(chǎn)品的包裝材料不發(fā)生化學(xué)變化、不影響產(chǎn)品的檢測，并出具輔料篩選試驗報告;

　　C.出具主要生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)優(yōu)選研究報告(提取精制、制劑成型、滅菌方法、直接接觸產(chǎn)品的包裝材料選擇等方面的工藝研究試驗數(shù)據(jù))。

　　(4)中試工藝驗證車間符合《保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范》的證明文件、研究時間、委托合同等相關(guān)材料;

　　A.中試規(guī)模以上的驗證數(shù)據(jù)必須是真正做試驗，保證數(shù)據(jù)真實;

　　B.詳細(xì)說明實驗室驗證、中試生產(chǎn)工藝驗證、中試生產(chǎn)工藝流程及工藝修正的研究過程和研究結(jié)果。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的真實性、可行性、合理性應(yīng)通過試制現(xiàn)場核查進(jìn)一步確證。

　　C.確定的產(chǎn)品技術(shù)要求等應(yīng)符合國家的國食藥監(jiān)許[2010]423號文件、16740-2014等規(guī)定執(zhí)行;規(guī)范并簡化工藝。

　　4.1、生產(chǎn)工藝簡圖和說明

　　張教授強(qiáng)調(diào)以下內(nèi)容：

　　(1)工藝簡圖不能有斜線，工藝步驟與工藝參數(shù)分列書寫，液體制劑內(nèi)包裝需有潔凈方法;

　　(2)工藝說明要與簡圖一致，詳細(xì)書寫，后附三批中試產(chǎn)品的檢驗報告。

　　5.1、工藝參數(shù)、輔料種類用量確定依據(jù)

　　張教授以片劑為代表范例，進(jìn)行了分析，提示：幾乎每一種輔料、每一個參數(shù)都是通過試驗考察來的，以前那種直接一個表格所有因素都考察出來的情況是不合理的。

　　二、劑型選擇

　　張教授強(qiáng)調(diào)劑型選擇應(yīng)更接近傳統(tǒng)使用的方法，不能只滿足實驗室生產(chǎn)，而忽視大工業(yè)生產(chǎn)。劑量大選丸劑，劑量小選片劑，溶解性好選口服液。保健功能、制備工藝和劑型選擇三者的邏輯關(guān)系應(yīng)為：在保證功能的基礎(chǔ)上，研究確定制備工藝，最后再進(jìn)行劑型選擇。如使用提取物制備軟膠囊不合理。

　　三、技術(shù)環(huán)節(jié)及要求

　　張教授提出設(shè)計工藝環(huán)節(jié)應(yīng)注意到的點：

　　1、應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方的申報功能，針對每味中藥在方劑中君、臣、佐、使地位不同，分析功效成分與功能的關(guān)系，選擇合適的多指標(biāo)成分作為評價指標(biāo)，篩選出合理的工藝條件。如山楂在復(fù)方中既可水提有機(jī)酸類以助消化，也可醇提黃酮類以輔助降血脂。

　　2、以“唯成分論”的思路來設(shè)計工藝路線有問題。比如根據(jù)藥材中指標(biāo)成分的極性、溶解性等理化性質(zhì)設(shè)計工藝路線，將處方中的藥材依據(jù)成分的性質(zhì)設(shè)計成一部分醇提，另一部分水提。

　　3、以體現(xiàn)保健功能為原則，符合保健食品“更安全”的要求。

　　4、工藝研究是用適宜溶劑和方法從飲片中富集功效成分(標(biāo)志性成分)、除去雜質(zhì)的過程。比如1%糊化淀粉溶液能使增加蘆丁的溶解度為純化水的3.8倍，槲皮素則可達(dá)6.5倍，這提示含有淀粉較多的藥材水煎的意義。

　　5、批生產(chǎn)記錄直接影響后期現(xiàn)場考核結(jié)果的準(zhǔn)確性，要注意以下幾點：

　　(1)輔料、包材的批號;

　　(2)混合時間記錄20分鐘，必須寫明從什么時間開始到什么時間結(jié)束;

　　(3)中間產(chǎn)品的控制指標(biāo)，如果記錄中沒有，那么成品的質(zhì)量可能出現(xiàn)問題;

　　(4)壓片的生產(chǎn)記錄應(yīng)包括轉(zhuǎn)速、壓力調(diào)節(jié)、沖模規(guī)格的選用、定時檢驗片重;

　　(5)包裝的剩余量等等。

　　4、生產(chǎn)工藝常見問題分析

　　最后張教授舉例分析了生產(chǎn)工藝中一些典型的問題。

　　1.1、粉碎

　　沒有研究資料，足夠投料，滅菌方法，粉碎的粒度與混合物料相差較遠(yuǎn)。

　　2.1、提取物應(yīng)用大孔吸附樹脂

　　應(yīng)按國食藥監(jiān)注[2005]202號文件中“應(yīng)用大孔吸附樹脂分離純化工藝生產(chǎn)的保健食品申報與審評規(guī)定(試行)”的提供相關(guān)資料。

　　中保辦新發(fā)布以銀杏葉提取物為原料的保健食品申報要求

　　3.1、提取物工藝研究問題

　　(1)醇提水沉工藝中以粗多糖含量為考察指標(biāo);

　　(2)采用70%乙醇提取能達(dá)到30%得率;

　　(3)購買的提取物缺少工藝簡圖、生產(chǎn)工藝說明、得率、加工助劑的標(biāo)準(zhǔn)號;

　　(4)購買的幾種提取物得率一致。

　　4.1、原輔料常出現(xiàn)的問題

　　(1)一種營養(yǎng)補(bǔ)充劑或一種或幾種原料的保健食品，其中輔料的種類達(dá)10種以上，原料的含量低等等;

　　(2)原料是企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，均需提供生產(chǎn)工藝及工藝說明;

　　(3)配方原料直接粉碎的投料，未加任何輔料成型。